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2024年诺贝尔生理学或医学奖于北京时间10月7日17点30分正式揭晓，两位美国科学家维克托·安布罗斯（Victor R. Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）因“发现microRNA 及其在转录后基因调控中的作用”而获此殊荣。这是自上世纪60年代，秀丽线虫被线虫之父西德尼·布伦纳（Sydney Brenner）带入实验室后，60多年时间里以秀丽线虫为研究对象而获得的第四个诺贝尔奖。
那么，小小的线虫身上究竟有什么魅力，能让研究它的科学家屡获诺贝尔奖呢？
西德尼·布伦纳对线虫科研的王炸开局
天才少年
说起秀丽线虫研究，西德尼•布伦纳是绕不开的。他1927年1月13日出生于南非的一个东欧犹太移民家庭，是一位不折不扣的天才少年。小时候由于成绩突出，布伦纳只用2年时间就读完小学，并于1942年14岁时得以跳过高中直接升入大学，进入约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学（University of the Witwatersrand in Johannesburg）攻读内科学士学位（这是当时唯一一个提供奖学金的专业），比他的同班同学小3～4岁。1952年，布伦纳拿到一份奖学金并远赴英国牛津大学继续深造，师从Cyril Norman Hinshelwood爵士（1956年诺贝尔化学奖得主）研究细菌如何抵抗噬菌体。
基因研究的两大发现
1953年4月的一天。26岁的布伦纳和几个牛津的学者拜访了在剑桥的弗朗西斯•克里克(Francis Crick)和吉姆•沃森(Jim Watson)。在那里，他们见到了尚未发表的DNA双螺旋模型，了解了碱基配对原理。布伦纳在诺奖发言中回忆到这是他科学生涯的一个转折点（Watershed）。他意识到这将深刻影响未来的生物学研究，进入分子时代。1956年，布伦纳加入了克拉克（Crick）在剑桥卡文迪许实验室的研究。在那里他开始了一系列实验，最终为破译基因密码做出了重大贡献。1961年是布伦纳的学术生涯的顶峰之一，这一年他做出了两个重量级的发现，一个是发现了mRNA，另外一个就是发现了遗传密码。他的发现证明该密码是基于碱基对的三联体，他称之为密码子，并且他发现了两个终止密码子。1960年代初，他与弗朗索瓦•雅各布（Francois Jacob，发现操纵子的法国生物学家）及来自加州理工学院的马修•梅塞尔森（Matthew Meselson）合作，经过反复实验，共同发现了信使RNA（mRNA）的存在，并证明信使RNA的核苷酸序列决定了蛋白质中氨基酸的顺序。
名副其实的线虫之父
破译了DNA分子工作原理之后，克拉克、布伦纳认为分子生物学的中心问题得到解决，他们开始思考研究更复杂的问题。布伦纳对多细胞生物体的神经网络和发育感兴趣，期望找到一种生物能像噬菌体一样在实验室快速大量地繁殖；比果蝇的神经细胞要少，同时身体足够小、简单，能利用透射电镜研究神经细胞；能用遗传学手段操作研究，最好能有雌雄同体；能保存突变株。
1940年代开始，Berkeley的Ellsworth Dougherty和同事在泥土中分离了多种线虫株系，并得到几种突变体，他们认为这些线虫适用于遗传学的手段研究。1964年，布伦纳从Dougherty那里获得了秀丽隐杆线虫 C.elegans N2。线虫体长1-2mm，2到3天繁殖一代，有雌雄同体和雄虫，每个雌雄同体可自交产生200-300个后代。线虫身体透明，可直接在DIC显微镜下观察到身体里的细胞。在布伦纳1963年写给剑桥科学委员会的著名的申请书里写到：“我们需要一种生命周期短的多细胞生物，这种生物应该满足个体小，容易培养，可如同微生物一样进行大批量操作的条件。构成身体的细胞数量相对较少，可以对构成细胞的形态和谱系进行穷尽性研究，可以开展遗传分析。”
1967年，布伦纳开始了线虫的正向遗传突变筛选。通过EMS诱变，获得不同表型突变体。第一个突变子e1是一个dumpy（短胖）突变 （字母e代表布伦纳实验室）。通过与野生型N2雄虫回交，证实e1以孟德尔比率分离。这是布伦纳另一个重要时刻，用两周时间验证了孟德尔定律。在进行遗传分析期间，布伦纳还通过透射电镜分析线虫的神经细胞及轴突走向。
1974年，在整整研究线虫10年之后，布伦纳在遗传杂志发表了24页由其一个人署名迄今为止引用超过12965次的文章：线虫的遗传学。报告了300个突变体，它们影响了97个位点（基因），分布在6个连锁组（染色体）上。他阐明了线虫的培育，遗传学操作包括遗传互补，图谱定位等方法。他希望能通过线虫模式生物的研究揭示基因怎样影响和控制复杂生物的发育，特别是神经系统的发育。布伦纳和John White合作前后花费了十多年的时间，确定了线虫由302个神经元组成，并且有超过7000个神经链接。目前看来，这些工作非常了不起，数十年后科学家也陆续证明上述工作的正确性，充分体现了布伦纳的高瞻远瞩。
一代宗师与科学大侠
布伦纳曾说过：科学的进展经常是先有了新工具，带来了新的想法，最后才创造了新的知识。布伦纳找到了秀丽线虫作为模式生物，为人类找到了打开现代分子生物学中基因与分子理论之门的重要科学工具，不仅使线虫与果蝇并驾齐驱，将古典发育生物学革新为发育遗传学，更在细胞凋亡、微RNA、RNA干扰、衰老与寿命等领域做出了革命性的贡献。
布伦纳曾以下棋来比喻研究的不同阶段：开局、中盘以及终局。他说自己最擅长也最喜欢开局，因为一旦打开了新局面，随着越来越多人加入这个领域，竞争涌现，他就渐渐失去兴趣，再往他处去找寻下一个乐趣。所以他说：当你知道得太多，对那个学科来说其实相当危险，因为你可能会遏止他人的原创性。因此他认为最好的科学家会频繁地转换学科！
正是在这个意义下，布伦纳不仅仅是不断开创分子生物学研究新领域的一代宗师，更是一位事了拂衣去，深藏功与名的科学大侠客。
秀丽线虫天赋异秉的科研圣体
秀丽隐杆线虫是一种长度仅为1毫米的线虫，通常生活在土壤和腐烂的植物中，以细菌为食。它的身体构造简单，只有302个神经元，但却能够展示出复杂的行为，提供丰富的生物学信息。这种适度的生物复杂性使得研究者能够在细胞和神经网络的层面上进行深入研究。
对于科学家而言，选择合适的模型生物是研究成功的关键之一。秀丽隐杆线虫作为一种卓越的模型生物，似乎就是为生命科学研究而生，有着多方面的优势：
透明的身体结构
秀丽隐杆线虫通体透明，允许研究者轻松观察其内部结构和细胞活动。这种特性使得生物学家能够在显微镜下实时观察细胞分裂、发育等生物过程，提供了独特的实验视角。
“快速迭代”的生命周期
秀丽隐杆线虫以大肠杆菌为食，可在实验室中大量培养，且从受精卵发育到成熟个体的周期仅需约三天。这种快速的生命周期使得科学家能够在短时间内进行多代实验，从而观察遗传变化和进化过程。此外，线虫还可以进行冷冻，解冻之后仍能继续研究，适合长时间保存。
易于操控的遗传特性
自然条件下，大多数秀丽隐杆线虫是雌雄同体，每个个体都能够自体受精并产生约300个后代。这种特性使得研究者能够轻松操控遗传特性，便于进行遗传实验和研究基因的功能。
由于秀丽线虫作为模式生物在生命科学的很多研究领域具有独特的优势，因此使其先后成为第一个完成完整的细胞谱系图绘制、第一个完成神经连接组图谱绘制、第一个完成完整基因组测序、第一个影响寿命的信号通路----胰岛素样信号通路被阐述的多细胞真核生物。
完整的细胞谱系图
雌雄同体的秀丽隐杆线虫只有959个体细胞，每一个体细胞的功能在个体之间几乎不变。布伦纳及其团队绘制了完整的线虫细胞谱系图，记录了从受精卵到成虫的每一个细胞分裂。这一图谱不仅帮助生物学家理解了细胞如何分化，也为研究细胞发育过程中的关键因素提供了基础。
神经连接组图谱
布伦纳的研究小组还完整描绘了秀丽隐杆线虫302个神经元的连接图谱，即连接组（Connectome），这是世界上第一个也是迄今唯一完整的动物神经连接组。这一突破性的工作使得研究者能够深入探讨神经系统的结构和功能，理解动物如何感知和响应环境刺激。
完整基因组测序
1998年，秀丽隐杆线虫成为第一种完成全基因组测序的动物，比人类的全基因组测序早了整整3年，这是分子生物学研究的另一个重要里程碑。此项工作不仅提供了有关个别基因和基因间关系的宝贵信息，也为后续的基因组研究提供了重要的方法指导。
由于开发了丰富的实验工具和方法，秀丽隐杆线虫研究已产生众多重要的科学发现（包括诺贝尔奖），这些发现不仅增加了对这一模型生物本身的理解，也推动了人类对自身生物学的认知。
虫圈开放包容且规范的学术体系
长期以来，布伦纳所创建的线虫科研圈一直以开放包容著称，形成了已发表线虫的捐献及相互分享的传统，并形成了全世界各地分区域、分主题的定期、不定期的线虫大会，让线虫研究人员得以及时相互交流、探讨、合作，多出成果，快出成果。
与此同时，线虫科研圈也十分注重其学术体系的规范化建设。
1979年，美国就建立起了全球性的线虫科研公共服务平台CGC，对于每家在其平台上注册的实验室均赋予等位名，对每个实验室出品的每只线虫虫株都有唯一且标准化的命名。而且在每个实验室在学术刊物上正式发表的论文中，如引用线虫虫株的，都必须按CGC所建立的学术规范标准标示线虫虫株。
1989年，美国还建立起线虫科研在线数据库WormBase，在库中可以查询线虫基因的注释，基因组组序列、基因表达的真相、基因表型、基因与人类疾病的关联性、基因相关参考文献等重要信息数据，同时运用该网站搜索功能可以查找秀丽隐杆线虫目前已知的所有基因、蛋白、表型、名称等信息以及线虫研究最新的信息资讯、成果，而且利用网站的工具栏还可以用来比对不同属基因及蛋白序列的同源性。
此外，全世界科学家们还建立了Wormbook、OpenWorms、SpaceWorms、 WormAtlas、WormWriting、Metha Biofund 等线虫科研学术平台和开源性的公共项目平台，让线虫得以与太空研究、信息技术等相结合形成跨学科的学术成果，研发出线虫机器人、线虫神经元控制的自动驾驶等新技术，推动线虫科研的全面多元发展。
天才的学徒们
由于布伦纳的科学精神与人格魅力的传承，加上秀丽线虫作为模式生物的卓越地位及规范化的学术体系，以及新工具和新方法的不断赋能，使得布伦纳所缔造的虫圈科学精神，所开创的秀丽线虫科学事业，代有传人，屡获诺奖，成就了虫圈“天才的学徒”的佳话。
下面，让我们来领略下虫圈60年4诺奖的“神话”及其背后的师承关系。
程序性细胞死亡
布伦纳及其学生约翰•苏尔斯顿（John Sulston）、罗伯特•霍维茨（Robert Horvitz）因在秀丽隐杆线虫中发现“程序性细胞死亡”机制而获得2002年诺贝尔生理学或医学奖。他们识别出调控细胞凋亡的关键基因，并揭示了这一过程在生物发育及健康疾病中的重要性。
RNA干扰的发现
1998年，美国科学家安德鲁•法尔（Andrew Fire）和克雷格•梅洛（Craig Mello）利用秀丽隐杆线虫发现了RNA干扰（RNAi），这一过程使细胞能够抑制基因的表达。RNA干扰随后成为遗传学研究中的重要工具，研究者可以通过这种方法关闭特定基因，进而研究其功能。法尔和梅洛因此获得2006年诺贝尔生理学或医学奖。
蛋白质标记技术的发展
以秀丽隐杆线虫为载体，美国科学家马丁•查尔菲（Martin Chalfie）首次展示了如何将绿荧光蛋白（GFP）的基因作为标签添加到感兴趣的基因上，使其在特定波段下发光。这一技术为生物学研究者提供了一种强大的视觉标记工具，广泛应用于不同物种和细胞类型的实验中。查尔菲因其贡献于2008年获得诺贝尔化学奖。
microRNA 的发现及其作用
维克托·安布罗斯（Victor R. Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）发现了microRNA，这是一类新的微小RNA分子，在基因调控中起着至关重要的作用。他们的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理，这种原理对包括人类在内的多细胞生物至关重要。现在已经知道，人类基因组编码超过1000个microRNA。事实证明，microRNA对生物体的发育和功能至关重要。安布罗斯和鲁夫昆因其贡献获得了2024年诺贝尔生理学或医学奖。
值得一提的是，上述诺奖得主约翰•苏尔斯顿（John Sulston）、罗伯特•霍维茨（Robert Horvitz）、安德鲁•法尔（Andrew Fire）和马丁•查尔菲（Martin Chalfie）都曾是布伦纳实验室的博士后，而维克托·安布罗斯（Victor R. Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）则是罗伯特•霍维茨（Robert Horvitz）实验室的博士后。
在60年时间里，同一个实验室能出这么多位诺奖得主，同一个科研领域能出这么多位诺奖得主，可谓前无古人，后无来者。这让我们不得不佩服布伦纳的慧眼与远见，不得不惊叹虫圈文化的强大，也不得不相信天才的门徒们不断书写的虫圈里的科学神话！
撰稿：林可敬
审核：陈岚彬
编辑：余雯
