基因编辑行业动态速览

碱基编辑技术，借助CRISPR/Cas系统实现单个核苷酸的精确转换，在临床治疗中显示出巨大潜力。微光基因公司开发的“工程化的腺苷脱氨酶及碱基编辑器”获得国家知识产权局的专利授权，标志着国内基因编辑技术的自主知识产权取得重要进展。Beam Therapeutics公司公布的BEAM-101碱基编辑疗法在I/II期临床试验中取得积极成果，11名患者接受治疗，其中7名严重镰状细胞病患者的贫血症状得到缓解。复旦大学附属儿科医院使用碱基编辑药物CS-101成功治愈一名重型地中海贫血患儿，这些成就标志着基因编辑技术在遗传性血液疾病治疗领域取得了重大突破。

肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）作为一种基于细胞的免疫治疗方法，利用患者自身的肿瘤微环境中的免疫细胞来识别和攻击癌细胞。沙砾生物自主研发的GT201注射液，作为基于TIL的产品，在中国药监局和美国药监局均获得临床试验批准，这标志着我国在基因编辑和细胞治疗领域取得了新的突破。

免疫检查点阻断（ICB）疗法在癌症治疗中展现出潜力，但也存在副作用和反应有限等挑战。香港城市大学史鹏教授团队提出了一种体内基因编辑策略，通过CRISPR/Cas9等技术直接在体内对T细胞进行基因编辑，以增强对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，为癌症治疗提供了新策略，可能提高现有免疫疗法的效率[1]。

美国食品药品监督管理局（FDA）批准TCR-T细胞疗法（Afami-cel）以及纳武利尤单抗皮下注射剂型（Opdivo Qvantig）上市。Afami-cel由Adaptimmune Therapeutics公司开发，TCR-T细胞疗法是一种通过基因编辑技术将能特异性识别肿瘤抗原的TCR基因导入T细胞的前沿抗肿瘤技术。Afami-cel是全球首款针对实体瘤的TCR-T细胞疗法，也是十多年来治疗滑膜肉瘤的首个有效疗法。Opdivo Qvantig由美国百时美施贵宝公司研制开发，是全球首个获批的皮下注射 PD-1 抑制剂，用于治疗多种成人实体瘤。这种皮下注射剂型的优势在于，它可以在不到5分钟内完成单次注射给药，有望显著改变患者和医生的治疗体验。此次批准涵盖了包括肾细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种癌症的适应症。

美国纽约大学朗格尼健康中心完成了全球第三例基因编辑猪肾人体移植，移植的猪肾脏经过10处基因编辑改造，以降低免疫排斥风险。华中科技大学附属同济医院器官移植研究所陈刚教授团队在国内首次将基因编辑猪肾移植至猕猴体内，移植肾成功存活超过半年，达到184天，为解决全球器官短缺问题带来新希望。

中国科学院遗传与发育生物学研究所的许操团队开发了一种高效的Prime Editing工具，成功地将一个10 bp的热休克元素（HSE）精确插入水稻和番茄品种中细胞壁转化酶基因（CWINs）的启动子区域。这种HSE的插入使得CWINs基因能够在受控和田间环境中响应热刺激而上调表达。通过基因编辑技术，研究团队不仅在正常条件下提高了番茄和水稻的产量，而且在高温逆境下也显著提升了产量，同时保持了果实品质不变。此外，该技术还成功挽救了因高温导致的高达41%的水稻产量损失，为作物育种和粮食生产提供了新策略和工具^[2]。

Prime Editing是一种基于CRISPR/Cas9系统开发的先进基因编辑技术，由David R. Liu团队于2019年提出。该技术利用引物编辑引导RNA和nCas9复合物，在不产生DNA双链断裂（DSB）且无需供体DNA模板的情况下，实现精确的靶向插入、缺失以及碱基替换。与传统CRISPR/Cas9系统相比，Prime Editing减少了脱靶效应，展现出巨大的基因编辑潜力。

华中农业大学金双侠团队开发了一种新的CRISPR/Cas13基因编辑工具。CRISPR/Cas13系统因其小巧的体积和对RNA的特异性而受到青睐，主要用于RNA降解。该研究全面表征了来自五个不同亚型的七个Cas13同源物的编辑能力，系统评估了这些Cas13同源物对棉花内源转录本以及烟草中RNA病毒（TMV）的敲低效果。研究发现，不同的Cas13同源物能在最小化脱靶效应的同时，实现不同程度的内源转录本敲低，产生多样化的突变表型。转基因烟草植物在TMV感染后显示出显著的损伤减少，氧化应激轻微，病毒颗粒积累最小^[3]。这项研究提供了一个高效可靠的转录组编辑平台，有望应用于植物功能研究和作物改良。

诺贝尔奖获得者Jennifer Doudna教授在Cell期刊上发文，找到了提高CRISPR/Cas9基因编辑技术效率的通用方法。该研究开发了一种工程化的嗜热脂肪土芽孢杆菌Cas9变体（iGeoCas9）。通过冷冻电镜（cryo-EM）结构分析，发现iGeoCas9的WED结构域与DNA底物之间存在扩展接触，这有助于加速DNA解旋，显著提高了基因编辑水平，超过100倍。这项研究为合理工程改造其他Cas9同源物以提升基因组编辑水平提供了一种通用策略，对于基因治疗和生物医学研究具有重大意义^[4]。

中国药科大学肖易倍教授团队揭示了一种名为CRISPR-CAAD的全新细菌免疫系统。该系统通过“耗光”细菌内部的能量分子ATP来阻止噬菌体的扩散，揭示了细菌免疫系统与能量代谢之间的独特联系。研究发现，CRISPR-CAAD系统检测到噬菌体入侵时，会合成特殊信使分子（cA3、cA4和cA6），其中cA4和cA6能激活CAAD蛋白，将ATP转化为ITP，迅速耗尽细菌能量，阻止噬菌体复制和扩散，同时细菌生长停滞。当噬菌体清除后，细菌通过Nudix水解酶将有害的ITP分解成无害的IMP，从而恢复正常生长，这种“解毒”机制确保了细菌群体的生存，实现了“以牺牲少数个体保护整体”的效果。这一发现不仅为理解细菌如何抵抗病毒侵袭提供了新思路，也为未来抗感染药物的研发指明了方向^[5]。

德国亥姆霍兹感染研究中心开发出一种名为ACTIMOT的方法，这是一种基于CRISPR/Cas9的技术，用于解锁细菌基因组中隐藏的化学多样性。ACTIMOT能够高效地将大DNA片段从细菌染色体动员和重新定位到同一细菌细胞内的复制质粒中，这种方法克服了传统分子克隆方法在处理和复制大片段基因组DNA时的限制。通过ACTIMOT动员，激活了链霉菌中的四个隐秘的生物合成基因簇，从而发现了39种不同类别的化合物，这对于新药开发和天然产物的研究具有重要意义^[6]。

为了克服传统CRISPR筛选在体内模型中面临的瓶颈效应和数据噪声问题，研究人员开发了一种名为CRISPR-StAR的新型基因筛选方法。这一技术的核心在于通过随机激活sgRNA和在同一单细胞克隆内生成内部对照，在保持实验环境一致的同时，减少由于细胞异质性和基因漂移引起的噪声干扰，显著提高了数据的可靠性和分辨率。特别是在体内异质性肿瘤模型中，它能够更准确地识别必需基因和肿瘤抑制因子等关键基因^[7]。

随着计算机技术的发展，人工智能（AI）也应用到了基因编辑领域。美国AI蛋白质设计公司Profluent公司宣布，他们成功开发了一款完全由AI设计的基因编辑器OpenCRISPR-1，并成功编辑了人类细胞中的DNA。OpenCRISPR-1的设计过程利用了大量的CRISPR相关数据，生成了数百万种不同的CRISPR样蛋白。这些AI生成的编辑器在与传统的SpCas9比较时，表现出了相似的编辑效率和更高的特异性^[10]。

AI还在CAR-T疗法中有多方面的应用。CAR-T细胞疗法是一种革命性的癌症治疗技术，通过基因工程技术改造患者的T细胞，使其能够识别并攻击特定的癌细胞。AI算法能够分析基因组数据，以个性化CAR-T细胞疗法，预测治疗效果，并优化CRISPR-Cas9基因组编辑技术用于T细胞改造。同时，AI增强了CRISPR-Cas9编辑的特异性，有助于实现更安全的CAR-T细胞治疗。此外，二者的结合可以扩展CAR-T细胞疗法的应用，包括多种实体瘤和非血液疾病，从而改善更多患者的预后和治疗效果^[8-9]。

AI在基因编辑中的应用展示了其在提高精确性、效率和安全性方面的巨大潜力。随着技术的不断进步，AI有望进一步推动个性化医疗和精准医疗的发展。