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秀丽隐杆线虫——对抗耐药寄生虫的新希望

2019-09-19 09:31

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图片说明:全球有超过10亿人受到寄生虫,如鞭虫和钩虫的感染,这些传染病对人体可能造成长久,甚至致命的伤害。插图这只鞭虫的来自1830年的法国动物学教科书。


据世卫组织(WHO)数据,由于缺乏干净的水和卫生设施,全球有超过10亿人,其中包括8.8亿儿童,感染了肠道线虫,如蛔虫、钩虫和绦虫。这种感染在发展中国家尤其常见。如果不治疗,这些传染病会演化成慢性病,病情严重的话甚至会致命。


多伦多大学唐纳利细胞和生物分子研究中心的分子遗传学教授Andy Fraser教授表示,“这些寄生虫给人类健康造成了重大负担,随着寄生虫对现有药物的耐药性不断增长,开发新药也日益急迫”。惊喜地在实验过程中发现了一种新方法,能杀死这些寄生虫的同时,不伤害人类宿主。


这项研究由3名研究生主导,唐纳利中心分子遗传学教授Amy Caudy对实验进行了协助,研究成果发表在生物学期刊eLife上。


Fraser团队正在用一种非寄生型的线虫——秀丽隐杆线虫来测试新方法,研究药物如何影响秀丽隐杆线虫运动,秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)本身是一种模式动物。一个偶然的实验成功启发了Fraser课题组使用秀丽隐杆线虫作为替代寄生虫的模型。


实验人员尝试的第一种药物是氰化物,因为氰化物的药物作用机制是已知的,可以确保新的系统能顺利工作。正如预期,当实验人员把阻碍呼吸的氰化物,添加到繁育秀丽线虫的实验室培养板中时,氰化物很快麻痹了线虫。但线虫并没有死亡,24小时后,研究人员把氰化物冲洗干净后,它们继续蠕动身体,好像什么都没发生过一般。


在参与课题的研究生Del Borrello认为,“线虫的呼吸链显然与我们所熟悉的其他动物完全不同。”


氰化物使线虫转向另一种不寻常的新陈代谢,这种新陈代谢形式不需要氧气就能产生能量。众所周知,这种厌氧代谢发生在寄生虫中,使它们能够在肠道中的无氧环境里时间存活。这些寄生虫不用氧气,而是用一种叫做深红醌(RQ,rhodoquinone)的分子重新代谢以产生能量。


关键在于,人体不会产生RQ。这使得线虫成为靶向药物研发的完美对象,这些药物会选择性地杀死寄生虫,但却不会影响寄生虫的人类宿主。


实验室诱使秀丽线虫,和与其他寄生虫同样的途径产生能量后,该团队现在将之前所有应用在秀丽隐杆线虫上的基因和分子技术,用以研究RQ是如何产生的。距人们首次在寄生虫中发现RQ已经过去了50年,却暂时没有相应的技术能研究寄生虫RQ的机制。


为了适应潮汐转变带来的氧气水平变化,牡蛎和其他海生软体动物是除了线虫之外,少数能产生RQ的生物之一。由于RQ分子在市面上无法直接购买,研究生Dolan首先需要自行从牡蛎中提取出RQ分子,用它来优化质谱仪器系统,再检测线虫中的RQ。


课题组接下来开始寻找相关基因。他们测试了大约80种不同的突变线虫虫株,直到发现其中一株线虫无法产生RQ,因此无法在氰化物中存活,这表明RQ生物合成需要该突变基因。这个名为kynu-1的基因,最终编码出一种在RQ合成步骤早期的酶。这一发现颠覆了以往关于如何生成RQ的观点。更重要的是,它还阐释了用药物阻断去RQ合成的明确方法。


Del Borello现在正在测试数以千计的化合物,以寻找可以在RQ途径中杀死秀丽隐杆线虫的候选化合物,药厂可以将其开发成针对寄生虫的新药。


“我最激动的是找到了针对RQ依赖性新陈代谢的药物,”Borello说。“我们尚未到达耐药临界点。”


实验框架已经有了,接下来将在动物身上进行测试,比如老鼠和绵羊,之后再进行人体试验。据估计,农场动物因感染线虫,造成的生产力下降,每年给农业工业造成的损失就有数10亿美元,即使只能找到一种治疗农场动物传染病的药物,也是极大的成就。


 


从测试新设备到解决寄生虫新陈代谢,这个项目的结果让每个人都大吃一惊。“我们一开始并未预料到,”Lautens说,他称赞了整个团队的成功。“我们以各自不同的视角努力工作,为这个多年来没有取得什么进展的领域做出自己的贡献,非常难得。”




论文原文:Samantha Del Borrello, Margot Lautens, Kathleen Dolan, June H Tan, Taylor Davie, Michael R Schertzberg, Mark A Spensley, Amy A Caudy, Andrew G Fraser. Rhodoquinone biosynthesis in C.elegans requires precursors generated by the kynurenine pathway. eLife, 2019; 8 DOI http://dx.doi.org/10.7554/eLife.48165