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最是人间留不住，朱颜辞镜花辞树。我们总渴望时光温柔以待，希冀岁月永不蹉跎，长生不老是人类数千年来锲而不舍的追求。如今虽然很难实现青春永驻容颜不老，但生物学的发展使得我们有机会在延长寿命的同时更加健康地老去，在衰老时少生病，特别是像癌症这种恶疾。在本文中，小编将向大家介绍一种可以兼顾抗衰老和预防癌症两个方面的可能途径。
近日，德国科隆大学衰老研究中心衰老和疾病基因组稳定性研究所主任Björn Schumacher等人在Nature Structural&Molecular Biology期刊上发表了一篇题为The DREAM complex functions as conserved master regulator of somatic DNA-repair capacities的研究论文。
该研究探索了为什么与生殖细胞相比，体细胞的DNA修复能力有限。在该研究中，作者发现DREAM转录抑制复合物抑制了秀丽线虫体细胞组织中的DNA修复机制的数量从而影响DNA修复能力。而生殖细胞没有DREAM转录抑制复合物，因此生殖细胞能产生大量的DNA修复机制。研究人员还发现DREAM复合物可阻止修复人体细胞、小鼠和秀丽线虫中的基因组损伤。值得注意的是，作者使用药剂成功地抑制了DREAM复合物，提高了体细胞的DNA修复能力。
DNA损伤与衰老和疾病
生命传承中，DNA的复制必须高度精确，才能最大限度地保证遗传性状的稳定。正因为生殖细胞高度精确的DNA修复机制，人类的基因组才能较稳定地遗传了几十万年。DNA修复也在个体生命的周期内持续进行，但有些人的DNA修复系统有先天缺陷，这就会使他们更快衰老，并在童年时期就患有典型的老年病，如神经退化和动脉硬化，他们患癌症的风险也大大增加。这些都是DNA损伤没有得到修复的可怕后果。
主要研究过程
为了研究秀丽隐杆线虫DDR基因转录调控的机制，作者评估了特定的转录因子结合位点是否可能在DDR基因启动子中过度表达。对211个DDR基因的无偏置DNA基序富集分析显示，DPL-1、EFL-1和LIN-15B结合基序显著富集（图1a）。最后在211个DDR基因中的125个启动子中发现了CDE-CHR基序（图1b），这表明DREAM复合物是DDR基因的调控因子。
为了确定DREAM复合物基因的缺失突变是否会影响DNA损伤引起的生命体衰老，研究人员对DREAM复合物基因突变线虫进行了紫外线照射诱导DNA损伤，并评估了突变体的寿命。结果发现DREAM复合物基因突变的线虫在紫外线照射后，与野生型（WT）线虫相比，其体细胞发育有显著改善（图1c），寿命也有明显的延长（图1e）。
图1：DREAM复合物基因突线虫可在发育和成年期间抵抗紫外线诱导的DNA损伤。
为了测试DREAM突变体是否增强DNA修复，研究团队测量了主要的紫外线诱导的DNA损伤类型CPDs的去除。与野生型相比，测试的DREAM突变体显示出显著的CPD修复改善（图2）。
图2：L1的WT，xpa-1(ok698)，lin-52(n771) 和 dpl-1(n2994)其DNA修复能力的比较。
研究团队在L1线虫中进行了EdU掺入分析，以此来排除增强的病灶清除是由DNA复制造成的损伤稀释所导致的。lin-52突变体和野生型线虫在紫外线照射24小时内都表现出类似的DNA复制，进一步证实了观察到的CPD和6-4PP下降是由于修复造成的（图3）。同时，作者评估了DREAM复合物是否也调节成年动物的DNA修复能力。在成年后第1天，经紫外线处理的线虫核密集头部的CPD定量显示，lin-52突变体的CPD病变比野生型线虫的去除效果更好，表明修复能力增强。
图3：用EdU标记WT和lin-52(n771) L1时期线虫。
线虫实验已经大致证明了DREAM复合物对DNA损伤修复的增强效果及可能的调控机制，而在人类细胞的进一步实验中，研究团队也表明DREAM复合物在能够以同样的方式发挥作用，并可以使用药剂来覆盖DREAM复合物。
我们都知道，目前航天员很难在空间站连续待上超过一年的时间，一个很大的限制因素就是太空极高的辐射会引起DNA的损伤。在无法及时进行DNA修复和恢复的情况下，这是非常危险甚至是致命的。靶向和改善这种新发现的DNA修复主调节因子可以降低癌症和老年病的风险，而细胞只有在基因组完整的情况下才能发挥其功能，才能延缓衰老，减少疾病。我们相信，随着科技的进步，人们追求的“青春永驻”也许在未来真的不是梦!
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41594-023-00942-8#Sec2
撰稿：张壬辉
审核：陈岚彬
编辑：刘乐丰
