关注我们 了解更多
为了获得美国食品和药物管理局 (FDA) 等监管机构的许可，以在人体中进行新药或生物制剂的临床试验，制药公司和研究人员通常应遵循研究性新药 (IND) 流程的监管途径。
FDA负责监管美国市场上销售的所有药品，但他们会在什么阶段介入药物开发流程？研究性新药申请流程将新药纳入药物监管系统，在药物作为临床试验的一部分之前是必要的。
药物发现是一个复杂的过程，包括靶标识别、先导化合物识别、先导化合物优化、临床前开发和临床试验等几个阶段（图1）。平均而言，将这些药物推向市场需要七到十年的时间，并且每种药物需要大约 10 亿美元的投资。
图 1. 新药开发和审评流程
药品制造商与负责监督美国药品法规的FDA之间的有效沟通是药物发现过程的一个关键方面。双方之间的首次联系是生产商或潜在营销商在拥有准备进入临床试验的药物化合物时提交的IND申请（美国FDA，2022）。制造商还可以选择要求与FDA工作人员举行IND前会议，以讨论制造商的IND申请。
IND前会议
IND前会议是很有价值的，因为它可以让制造商获得有关IND申请的反馈和指导，这有助于避免因申请不够完善而被搁置。除了确保IND申请具有必要的组成部分外，IND前会议还可以缩短批准时间，因为FDA工作人员熟悉该研究和拟议的研究。但是研究性新药准备会议以及研究性新药申请需要什么？
准备会议上这些内容至关重要：
● 化学、制造和控制信息
● 临床前支持
● 详细的临床试验设计
● 展示良好临床实践的合规性
● 剂量信息的选择
根据准备会议的讨论，FDA可以推荐将药物更快推向市场的方法，例如就药物是否有资格满足加速审批的指定条件提供建议。
什么才是应包含在您的IND前会议
和IND申请中的良好临床前数据
关于IND申请最常见的问题之一是：什么才算是良好的临床前支持？因为制造商经常在试图降低众所周知的高药物开发成本和获得足够的质量数据来展示药物的药理益处之间保持平衡。这就是斑马鱼和线虫等替代动物模型具有巨大优势的地方，因为它们能够提供快速且具有成本效益的整体生物体测试。
虽然传统上药物开发主要在啮齿动物模型上进行，但最近FDA表示希望采用“fail fast, fail safe”的方法以促进替代模型的使用。例如，最近通过的《现代化法案》使得药物开发的临床前阶段不再需要动物试验。在支持这项法律的同时，参议员Rand Paul解释了新立法的目标，称其目的是“通过减少当前科学不支持的繁文缛节，加速创新，将更安全、更有效的药物更快地推向市场”。
因此，如果制造商能在IND前会议期间提供一个数据包，即使是在斑马鱼或秀丽隐杆线虫等替代动物模型中完成临床试验，也能清楚地显示出改进之处，那么这就是一个很大的优势。
“FDA 并不要求任何特定的模型系统，小鼠模型只是事实上的标准，但这对我们的行业不利，因为啮齿动物不仅价格昂贵，而且并不总是最好的模式生物。”——Vivifica Pharmaceuticals总裁
替代动物模型如何帮助药物发现过程
除了具有成本更低和加快项目进度的优势之外，替代动物模型可能有助于改善目前较高的药物失败率。这是因为替代动物模型可以帮助识别候选药物的潜在副作用，而这些副作用在传统哺乳动物模型中可能不明显，例如，某些药物会引起免疫反应和对人类心血管系统的毒性作用，而这些在啮齿类动物中是观察不到的（Lee, Hwang & Kim, 2017）。同样，阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等神经系统疾病在啮齿类动物中也不能很好地建模，因为小鼠模型不能完全重现阿尔茨海默氏症的病理特征，并且当前的帕金森氏症模型无法重现在人类身上也能见到的多巴胺能神经元的选择性脆弱性（Dawson & Ko, 2013）。
结论
IND申请是药品制造商通过临床试验进入美国药品市场的基本要求。最近的技术进步促使研究人员探索替代动物模型来研究传统上在啮齿动物中研究的疾病。这些新颖的模型有可能彻底改变药物开发，因为它们不仅在某些情况下表现出与人类疾病更接近的相似性，而且还提供了一种更快、更具成本效益的方法来生成IND申请所需的全面数据。
参考文献
1. U.S. Food and Drug Administration (2/22/22). Small Business and Industry Assistance: Frequently Asked Questions – Pre-Investigational New Drug (IND). Retrieved May 16, 2023.
https://www.fda.gov/drugs/cder-small-business-industry-assistance-sbia/small-business-and-industry-assistance-frequently-asked-questions-pre-investigational-new-drug-ind
2. U.S. Food and Drug Administration. (2/28/22). Investigational New Drug (IND) Application.
https://www.fda.gov/drugs/types-applications/investigational-new-drug-ind-application
3. Paul, S. (2023). Dr. Paul’s Bipartisan FDA Modernization Act 2.0 to End Animal Testing Mandates Included in 2022 Year-end Legislation, Dr Rand Paul, US Senator, Kentucky.
https://www.paul.senate.gov/news/dr-pauls-bipartisan-fda-modernization-act-20-end-animal-testing-mandates-included-2022-year
4. Dawson, T. M., & Ko, H. S. (2013). Alzheimer’s disease: emerging concepts and therapeutic targets. Journal of neurochemistry, 127(3), 454-461.
doi: 10.1111/jnc.12194
5. Lee, E. J., Hwang, Y. H., & Kim, H. R. (2017). Non-clinical safety evaluation of therapeutic monoclonal antibodies: current status and future directions. Journal of pharmaceutical investigation, 47(4), 287-296.
doi: 10.1007/s40005-017-0323-x.
6. Sun, D., Gao, W., Hu, H., & Zhou, S. (2022). Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?. Acta pharmaceutica Sinica. B, 12(7), 3049–3062.
https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.02.002
撰稿：潘玲玲
审核：林可敬
编辑：刘乐丰
