饥饿诱导的遗传记忆

健康产业的巨大发展蓝图与人类的健康意识、变化的生活方式有着密不可分的关系。然而如今世界范围内肥胖及“三高”人群数量剧增，这仅仅是因为自身不良的饮食习惯及生活方式导致的吗？根据调查，在1944-1945年荷兰爆发冬季大饥荒时期出生的婴儿，其成年后罹患糖尿病、高血脂、精神疾病等概率更高，这也可以从侧面说明肥胖等症状的成因是很复杂的。目前，有越来越多的证据表明，祖先的营养经历对患这些疾病的易感性有很大的影响。那么，不利的营养和代谢环境如何对新陈代谢和健康产生代际和潜在的跨代影响呢？Oliver Hobert团队在线虫身上的发现，或许能给我们作出解答。

为了探寻可能存在的由饥饿诱导的遗传记忆的相关机制，作者使用了拥有较短的世代时间及较高的后代产量的秀丽线虫作为动物模型。首先，作者将野生型线虫在L1时期饥饿6天，而后给予食物养至成虫，以此反复培养5代（即祖辈饥饿）。第6-8代都生长在营养良好的环境中（实验流程见图1）。在这种反复饥饿模式中，第6-8代的线虫在食物充足情况下，表现出对一个新环境的初步探索的增加（活动区域更广），而且这种变化具有持续性（见图2）。

图1  野生型线虫经历反复饥饿的培养模式

图2  经历反复饥饿的线虫在新平板中的探索行为增加

随后，作者从转录组方面分析这种行为变化的深层次原因。结果发现与对照组相比，F4^L1starved+ 3^fed线虫高度保守的IIS通路的下游靶点基因存在大量的差异表达。在食物刺激下，这种差异表达促使胰岛素样肽的释放并与DAF-2/insulin/IGF-1 receptor (IIR)结合，产生一系列磷酸化级联反应，导致细胞核中DAF-16/FoxO转录因子转移到细胞质中。因此，DAF-16/FoxO依赖性的1532个基因表达下调，非DAF-16/FoxO依赖性的1671个基因表达上升（见图3）。其他控制代谢的信号通路调控的基因，如TGF-β、血清素或AMPK未发现有变化。上述结论，进一步在daf-2、daf-16功能缺陷型突变株中进行了证实。与野生型线虫相比，DAF-16/FoxO功能缺失线虫的探索行为轻微增加，而DAF-2/IIR功能缺失线虫的探索量显著减少（见图4）。这些结果表明，代间和跨代的探索行为增加可能是由祖先饥饿后IIS活性的变化介导的。

图3  线虫中的IIS信号通路示意图

图4  功能缺陷型突变株在经历反复饥饿后探索行为发生的变化

祖先饥饿是否会影响后代秀丽隐杆线虫的其他IIS依赖表型呢？由于IIS信号通路跟寿命密切相关，而且先前的研究表明，早期饥饿（L1或dauer）增加子代的寿命，但作者对经历1次饥饿或5次反复饥饿的线虫观察中并未发现该现象。接着，作者以百草枯为应激源进行试验，与对照组相比，F4^L1starved+ 1^fed和F4^L1starved+ 3^fed线虫对氧化应激的抗性显著降低。祖辈饥饿线虫对氧化应激的敏感性增加，同时伴随着ROS水平的升高（见图5）。同样的，在DAF-16/ FoxO功能缺失突变体中，氧化应激抗性降低，而在DAF-2/IIR功能缺失突变体中氧化应激抗性发生了逆转。可见，生命早期饥饿会导致DAF-2/IIR的基础活性在两代及跨代之间增加，损害了线虫的应激耐受力。

图5  氧化应激耐受性及ROS水平变化

与对照组的野生型线虫一样，大多数F4^L1starved线虫在再次接触食物3天后达到成年，并没有表现出任何明显的发育迟缓现象。但是，与对照组相比，L1期长时间的饥饿暴露显著减少了后代数量（见图6）。大约25%的L1饥饿线虫不产生任何后代，并且具有繁殖能力中25%的线虫仅能够产生158-227只后代。这些结果表明，在一个非常特定的发育时间窗口内，饥饿能够诱使某些代谢变化，即使其后期营养充足，这种变化也会持续到成虫阶段。

图6  L1时期经历饥饿的线虫的繁殖力变化

不过，在急性饥饿期间，通过神经系统或肠道的组织特异性消耗DAF-16/FoxO（daf-16/FoxO::mNG::AID线虫株与泛神经元启动子rgef-1或肠道特异性启动子ges-1表达TIR1线虫株杂交后，在有生长素存在下，特异性降解DAF-16/FoxO）可显著改善F4^L1starved观察到的生育缺陷。因此可以得出结论，在生命早期，肠道和神经系统在对营养压力的反应中产生的IIS依赖信号导致了成年期的生育缺陷（见图7）。

图7  组织特异性降解DAF-16/FoxO对F4^L1starved线虫的繁育与抗性的影响

通过神经元特异性降解DAF-16/FoxO并不能改善线虫自身的氧化应激耐受力（见图7）。但是不论在饥饿阶段，还是在恢复阶段，亲本神经元特异性消耗DAF-16/FoxO，足以提高后代F4^L1starved+1^fed和F4^L1starved+3^fed线虫的氧化应激抗性。因此，饥饿诱导的亲本神经元DAF-16/FoxO的上调对于决定后代抗氧化应激能力的启动机制至关重要（见图8）。当肠道特异性降解亲本DAF-16/FoxO时，不能逆转F4^L1starved+1^fed线虫的抗性，却能够提高F4^L1starved+3^fed线虫的抗性（见图9）。这些结果可能指出不同的机制调节代际和跨代代谢编程表型。或是代谢编程表型的持续性可能在一定程度上取决于：在经历早期生命饥饿的祖先代中不同组织对营养应激源的反应所产生的相对信号的数量。

图8   亲本线虫的神经元特异性降解DAF-16/FoxO对后代抗性的影响

图9  亲本线虫的肠道特异性降解DAF-16/FoxO对后代抗性的影响

文章通过在秀丽隐杆线虫中使用反复饥饿模式，表明IIS通路的主要下游靶点DAF-16/FoxO在代谢编程中发挥着关键而独特的作用（见图10）。当然，未来的研究需要深入解读IIS通路、代谢变化、表观遗传信号和发育过程之间潜在的相互作用和依赖性，并剖析它们的器官特异性作用。

图10   饥饿诱导的IIS信号变化对代谢的影响

参考文献

Vogt MC, Hobert O. Starvation-induced changes in somatic insulin/IGF-1R signaling drive metabolic programming across generations. Sci Adv. 2023;9(14):eade1817.

doi:10.1126/sciadv.ade1817