模式生物衰老研究动态 （2026002）

免疫衰老是衰老的核心标志之一，但灵长类动物跨免疫器官的系统性免疫衰老特征仍不清楚。该研究以猕猴为模型（其免疫系统与人类高度相似），对年轻（6岁）和老年（23岁）雄性猴的骨髓、脾脏、肠系膜淋巴结和外周血单核细胞（PBMCs）进行单细胞转录组测序。研究共获得205202个细胞，由此构建了迄今最全面的非人灵长类免疫衰老单细胞图谱。研究发现，GZMB（颗粒酶B）在衰老猴多种免疫细胞类型中显著上调，是免疫衰一个老候选生物标志物。GZMB+ CD8+ T细胞在多项衰老相关指标上评分更高，包括衰老相关分泌表型（SASP）、炎症反应相关基因集（如SenMayo、CellAge）等，且GZMB随年龄上调在人、猴、小鼠中进化保守，其中灵长类间表达水平更为接近。基因调控网络分析鉴定出转录因子BHLHE40是衰老过程中多种CD8+ T细胞亚型的核心调控因子，其调控的靶基因与SASP基因集高度重叠，GZMB是其最重要的下游靶点；BHLHE40通过激活NF-κB等促炎通路、抑制T细胞分化相关通路，驱动CD8+ T细胞向炎症性衰老表型转变。人CD8+ T细胞中敲低BHLHE40可显著降低NFKB1、FOS、CCL5等促炎基因表达，证实其保守功能。研究还发现，CD8+中央记忆T细胞（Tcm）随年龄扩增，出现CCL5表达升高而IL7R表达降低，提示其向功能失调状态转变。在骨髓中，研究鉴定出一个独特的PDCD4低表达的初始B细胞亚群，其随年龄增长而显著下降，提示可能损害体液免疫功能。肠系膜淋巴结中的cDC2细胞的抗原呈递能力也随衰老而降低。该研究系统揭示了灵长类免疫衰老的细胞类型特异性与组织依赖性特征，为理解慢性炎症的细胞来源与调控机制提供了重要资源，也为免疫衰老标志物发现和干预策略研发奠定了基础。

Reference:

Wang, S., Zhu, et al. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 13(17), e14353.

 https://doi.org/10.1002/advs.202514353

卵巢衰老是影响女性生殖能力与全身健康的关键因素，卵巢颗粒细胞（GCs）作为卵泡功能的核心支撑细胞，其功能障碍在卵巢衰老中的作用机制尚不完全清楚。该研究通过跨物种分析鉴定出胰岛素样生长因子结合蛋白4（IGFBP4）作为卵巢功能的负调控因子，在衰老颗粒细胞中显著上调。研究首先对食蟹猴卵巢进行单细胞转录组分析，发现衰老颗粒细胞中IGFBP4表达显著升高；进一步在小鼠模型中验证，IGFBP4在卵泡发育过程中表达逐渐增加，在次级卵泡和窦状卵泡中最为明显，且随衰老进一步上调表达。IGFBP4阳性颗粒细胞常伴随核固缩、碎裂等凋亡形态特征，与卵泡闭锁密切相关。功能实验表明，IGFBP4以剂量依赖方式抑制颗粒细胞增殖，敲低则促进增殖。机制研究揭示，IGFBP4通过减少YAP核定位、增加YAP磷酸化，从而抑制下游YAP靶基因（Ankrd1、Ctgf、Cyr61等）的表达，进而限制颗粒细胞增殖。同时IGFBP4也通过结合IGF1抑制IGF1R激活，协同发挥抑增殖作用。条件性敲除Igfbp4小鼠（Amhr2-Cre; Igfbp4fl/fl）研究证实，颗粒细胞特异性敲除Igfbp4可显著增强卵泡发育，增加生长卵泡池数量、减少卵泡闭锁、提高黄体数量，使平均每窝产仔数增加，并在衰老过程中更好地维持生殖能力；同时AMH水平升高、FSH水平降低，提示卵巢内分泌功能改善。临床样本验证显示，40岁以上女性颗粒细胞中IGFBP4表达显著高于年轻女性；早发性卵巢功能不全（POI）患者颗粒细胞和卵泡液中IGFBP4均显著升高，且卵泡液IGFBP4浓度与AMH水平呈负相关。该研究建立了IGFBP4-YAP信号轴在颗粒细胞功能调控中的核心作用，从食蟹猴单细胞图谱到小鼠条件性敲除再到临床样本验证，IGFBP4在跨物种层面被一致锁定为卵巢衰老的负调控因子，为干预颗粒细胞功能衰退、保留生殖储备打开了新的切入点。

Reference:

Hu, Q., Geng, et al. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), e10226. Advance online publication.

 https://doi.org/10.1002/advs.202510226

大鼠衰老研究

老年性骨关节炎（OA）以软骨细胞衰老为核心特征，衰老细胞通过SASP因子（促炎细胞因子、趋化因子、蛋白酶）营造慢性炎症微环境，驱动软骨代谢失衡与进行性退变。该研究开发了一种可注射生物粘附润滑水凝胶，包裹着负载miR-140-5p的多酚装甲纳米颗粒，用于多维度干预衰老软骨的慢性炎症与氧化应激。水凝胶基于儿茶酚基团实现软骨表面牢固锚定，同时透明质酸骨架的羧基形成水化层提供持久润滑，减少机械应力驱动的衰老。纳米颗粒的多酚装甲通过层层自组装构建，兼具物理屏障与抗氧化酶样活性：一方面屏蔽RNase降解、阻止miR-140过早渗漏，克服软骨ECM、细胞膜与溶酶体三重递送屏障，显著提升转染效率；另一方面，聚多巴胺-铁抗氧化层发挥类过氧化氢酶与超氧化物歧化酶活性，靶向线粒体清除过量mtROS，恢复线粒体膜电位。miR-140通过下调PI3K-p53信号轴抑制软骨细胞衰老，减少p16、p21等衰老标志物及IL-6、TNF-α、MMP-13等SASP因子表达，促进II型胶原蛋白与聚集蛋白聚糖合成。在15月龄的老年大鼠前交叉韧带横断诱导OA模型中，该水凝胶治疗28天显著减少骨赘形成，保护软骨下骨结构，降低p21阳性细胞面积至1.7%，IL-6与MMP-13分别下降76.1%与72.5%，软骨II型胶原蛋白表达提升1.9倍。蛋白质组学分析证实其通过抑制p53信号通路、细胞衰老与NF-κB炎症通路发挥治疗作用。该研究将基因治疗、抗氧化与机械润滑整合于一体，为老年性骨关节炎的慢性炎症干预提供了新型递送策略。

Reference:

Yan, L., Yang, et al. Advance online publication.

 https://doi.org/10.1002/advs.202600014

骨骼肌“记忆”是组织对重复刺激的差异化应答，既往研究聚焦于运动的正向记忆，而废用萎缩是否留下负向分子记忆尚不明确。该研究结合年轻人下肢固定模型与衰老大鼠TTX神经阻滞模型，整合转录组、DNA甲基化组、免疫组化与生化分析，系统揭示反复废用性萎缩的表观遗传记忆机制。研究发现，年轻人初次废用导致381个差异表达基因，以有氧代谢与线粒体通路下调为主；恢复期基因表达基本恢复正常；反复废用时差异基因减少至103个，氧化线粒体通路转录扰动显著减弱，呈现保护性“转录弹性”，尽管萎缩程度与初次相当。相比之下，老年肌肉则表现出有害性记忆，其特征包括：更严重的肌肉萎缩；有氧代谢基因在初次废用后虽能恢复表达，但在再次废用时却被过度抑制；NAD+和线粒体DNA耗竭；以及蛋白酶体、细胞外基质和DNA损伤通路的激活。青年大鼠在初次废用后能恢复肌肉质量，而老年大鼠则无法实现这种恢复。在分子机制层面，跨物种分析揭示反复废用诱导了DNA高甲基化，以及有氧代谢和线粒体基因网络的下调。研究鉴定出多个关键“记忆基因”：NR4A1与NR4A3是受废用抑制最强的基因之一；NR4A1在恢复期获得高甲基化修饰，使其转录抑制得以维持；NR4A3在初次萎缩后即成为下调最显著的基因，并在恢复期持续受抑。乙酰胆碱受体亚基CHRNA1、CHRND、CHRNG具备表观遗传预启动特征：CHRNA1与CHRND基础甲基化水平偏低，单次废用后表达显著升高，经历反复萎缩后上调幅度进一步放大；其中CHRNG仅在多次废用诱导的萎缩模型中特异性上调。NAD+生物合成基因NMRK2在两个萎缩周期中均为下调最显著的基因；使用其底物烟酰胺核糖苷（NR）进行补充，可改善萎缩后肌卫星细胞来源的肌管大小。综上，该研究证实反复废用性萎缩会在骨骼肌中留下分子印记，其在青年个体中塑造转录弹性，在老年个体中则加剧易感性。

Reference:

Turner, D. C., Raastad, et al. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 13(23), e22726.

 https://doi.org/10.1002/advs.202522726

小鼠衰老研究

皮肤衰老伴随真皮成纤维细胞衰老、胶原蛋白大量流失，此前皮肤衰老的外周神经调控机制缺乏系统体内验证，本研究以基因编辑小鼠为核心模式生物，搭配人体临床样本与体外细胞实验，完整解析谷氨酸能神经调控皮肤衰老分子通路。小鼠体内多种去神经模型（Nav1.8-DTR小鼠白喉毒素消融Nav1.8 +神经、RTX毒素损伤伤害性神经）统一证实：皮肤缺失神经支配会显著加速皮肤衰老，胶原蛋白含量下降、促胶原Smad2/3通路受抑、衰老标记p16升高。利用Nefhfl/fl; Vglut2Cre条件敲除小鼠，研究证实神经丝重链Nefh高度富集于支配皮肤的Vglut2+谷氨酸能神经元，而且真皮成纤维细胞与Nefh+神经纤维紧密相邻。Vglut2 +神经元特异性敲除Nefh的基因小鼠出现神经元兴奋性下降、Vglut2介导的突触囊泡运输受阻、谷氨酸分泌减少，最终诱发成纤维细胞衰老、真皮胶原蛋白流失；对18月龄老年小鼠开展皮内或口服谷氨酸干预，可在不诱发炎症副作用的前提下改善皮肤衰老表型。机制层面，基于小鼠DRG（背根神经节）神经元、体内Cdk5过表达/抑制实验解析Nefh-Cdk5调控轴：神经元内Nefh结合并稳定Cdk5，维持Vglut2表达与谷氨酸释放；Cdk5腺病毒回补能够修复Nefh敲除小鼠的谷氨酸分泌缺陷，而Cdk5小分子抑制剂则会降低谷氨酸释放水平。在博来霉素诱导的小鼠皮肤纤维化模型中（胶原蛋白异常积聚），阻断Nefh-Cdk5通路可缓解纤维化症状。进一步通过Col1a2CreER;Slc1a3fl/fl成纤维细胞特异性敲除实验，证实Slc1a3介导谷氨酸促进胶原合成和抗衰老的功能，Slc1a3缺失同样会驱动皮肤衰老和胶原流失。148例人类皮肤样本队列验证了该小鼠通路的临床相关性；结合整套小鼠体内功能实验与人样本证据，确立Nefh-Cdk5-Vglut2-Slc1a3神经-成纤维细胞通讯轴，为皮肤衰老、纤维化皮肤病提供全新可靶向干预通路。

Reference:

Wang, Z., Jin, et al. Advance online publication.

 https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.06.032

脑衰老是神经退行性疾病的主要危险因素，但其表观遗传机制尚不明确。为系统揭示脑衰老的表观遗传调控规律，该研究构建了迄今最全面的衰老小鼠大脑单细胞多组学图谱，涵盖8个脑区、36种主要细胞类型，整合132551个单细胞甲基化组、72666个联合染色质构象-甲基化组及895296个空间转录组细胞。主要发现如下：转座因子（TE）甲基化可独立区分细胞类型与年龄组，衰老过程中发生细胞类型特异性的全基因组TE去甲基化，伴随染色质可及性与转录水平升高；兴奋性神经元TE去甲基化程度显著高于抑制性神经元，其中LTR-ERV1-MuRRS-int等逆转录转座子富集于衰老相关去甲基化热点区域。TE去甲基化与异染色质标记H3K9me3丢失相关，并伴随先天免疫相关基因上调，提示TE激活可能通过cGAS-STING等通路触发神经炎症。差异甲基化分析显示，非神经元细胞的年龄相关差异甲基化区域（differentially methylated regions, DMRs）数量与长度均远超神经元，其中少突胶质细胞前体细胞变化最为显著；神经元低甲基化DMRs富集AP-1家族转录因子基序，胶质细胞高甲基化DMRs富集Sox家族基序。染色质构象分析揭示衰老导致TAD边界强度普遍增强、结构数量增加而平均尺寸减小，80.8%的年龄相关TAD边界变化发生于兴奋性神经元；CTCF结合位点染色质可及性升高是边界增强的主要原因，边界强化会阻断跨边界增强子-启动子相互作用，导致相关基因表达下调。空间转录组进一步发现，同一细胞类型在不同脑区的衰老反应存在显著区域异质性，如海马齿状回颗粒细胞前部的TE激活与衰老表型明显强于后部。该研究还开发了EAT深度学习模型，整合多模态表观特征预测衰老相关基因表达变化，准确率达74.5%。该研究为理解脑衰老的细胞类型特异性表观遗传机制提供了全面资源，为神经退行性疾病研究提供新方向。

Reference:

Zeng, Q., Wang, et al. Cell, 189(7), 2148–2166.e27.

 https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.02.015

果蝇衰老研究

组织衰老伴随干细胞数量与功能下降，但niche微环境衰老如何驱动干细胞衰退的机制尚不明确。该研究以果蝇睾丸为模型，揭示了niche来源的BMP信号通过BMP-H-Imp-Chinmo调控轴驱动睾丸衰老的完整分子通路。研究发现，衰老过程中睾丸niche（hub细胞）分泌的BMP配体Dpp和Gbb水平进行性下降，导致生殖系干细胞（GSC）中转录共抑制因子Hairless（H）表达上调约2倍。H升高抑制RNA结合蛋白Imp的转录，使Imp蛋白水平随年龄下降，进而导致干细胞因子Chinmo蛋白减少。Chinmo下降会解除对其靶基因的抑制，引发细胞外基质蛋白Perlecan和Laminin异常积累，同时导致Dystroglycan在GSC-niche界面富集，这些变化最终造成GSC丢失与niche结构退化。遗传实验证实，在hub细胞中过表达Dpp或Gbb、在GSC中上调Imp、或敲低H均可显著改善衰老相关表型，包括减少ECM沉积、维持GSC数量，并提升老年雄蝇生育力；反之，GSC中过表达H或敲低Imp则加速衰老表型出现。上位性分析表明Chinmo位于Imp下游，Imp通过维持Chinmo表达发挥抗衰老作用。该研究还发现H在GSC中的功能独立于经典Notch信号通路。此外，低Imp或高H的GSC克隆具备显著竞争优势，能够排挤邻近野生型GSC并逐步占据niche（即niche被少数突变克隆占据），导致衰老过程中干细胞池发生克隆性替代，这一发现为理解父亲年龄效应疾病的克隆扩增机制提供了体内模型。该研究阐明了niche信号衰退通过细胞间通讯调控干细胞内在转录与转录后程序，进而驱动组织衰老的新机制。

Reference:

Chiang, P. K., et al. Science advances, 12(26), eadz0450.

 https://doi.org/10.1126/sciadv.adz0450

衰老伴随广泛的代谢失调，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）代谢紊乱是衰老及多种年龄相关疾病的重要驱动因素；现有NAD前体补充方案仅能提升总NAD含量，无法解析组织特异性NADH/NAD+氧化还原平衡改变对衰老进程的调控作用。本研究构建了表达异源酶LbNOX的转基因果蝇模型，该酶可特异性催化NADH转化为NAD+，以此实现在体操控胞质氧化还原状态，探究其对衰老进程、应激韧性及睡眠调控的影响。

研究结果显示，LbNOX表达可同时调控NAD(H)与NADP(H)两类代谢物的水平与氧化还原比，且该效应呈现显著的性别差异：雄性果蝇中NADH/NAD+比值显著下降，雌性中该比值无明显变化，但雌雄两性的NADPH水平与总NADP库均显著升高。在αB-晶状体蛋白突变诱导的还原应激模型中，LbNOX可特异性拯救雌性果蝇（品系128，即携带LbNOX转基因于2号染色体）的神经元死亡，对雄性无保护效应，且该效应存在转基因品系差异。

组织特异性表达实验显示，肌肉特异性表达LbNOX对百草枯诱导氧化应激的保护效果优于全身表达，而神经元特异性表达无保护作用甚至对雄性有害，提示不同组织对氧化还原调控的敏感性存在显著差异。非神经组织表达LbNOX可使衰老果蝇的睡眠模式恢复至年轻状态。全身表达LbNOX可显著提升雌性果蝇的氧化应激抗性（雄性仅为中等效应）；对于饥饿应激，雌性仅表现出轻微改善，雄性则无明显效应。总体而言，对两类应激的保护作用均在雌性中更为显著。在寿命实验方面，LbNOX对果蝇的延寿效应呈现性别与品系依赖性，雌性果蝇的延寿幅度更显著。代谢组分析进一步揭示，LbNOX可重编程机体代谢网络，对从头NAD生物合成通路影响显著，涉及三羧酸循环、色氨酸代谢及吲哚丙酮酸途径等多条代谢通路。

该研究建立了LbNOX这一高效的在体氧化还原操控异源工具，揭示了组织与性别特异性NAD(P)H代谢调控衰老、应激韧性与睡眠的机制，为开发靶向NAD的衰老干预方案提供了重要的研究框架与新思路。

Reference:

Yadav, S., Pan, et al. Science advances, 12(1), eady0628.

 https://doi.org/10.1126/sciadv.ady0628

模式生物衰老研究动态 （2026001）