基因编辑行业动态速览（2026015）

β-血红蛋白病是全球高发的单基因遗传病，既往转换碱基编辑器（tBE）仅在中国输血依赖性β-地中海贫血（TDT）患者中验证有效，其在镰状细胞病（SCD）及不同遗传背景人群中的适用性尚不明确。上海科技大学陈佳、复旦大学杨力、翟晓文、正序生物牟晓盾、广西医科大学赖永榕共同发表研究，该研究纳入4例受试者，包含1例非洲SCD患者与3例南亚、东南亚基因型的TDT患者，采用tBE靶向自体造血干祖细胞开展碱基编辑，在不产生DNA双链断裂的前提下，精准上调胎儿血红蛋白。随访超过12个月，所有患者顺利完成造血重建，脱离长期输血；SCD患者无血管闭塞危象复发，未检出明显脱靶突变、恶性肿瘤，未发生死亡事件，证明该疗法在多种遗传背景下具备稳定的有效性与安全性。该研究为不同遗传背景β-血红蛋白病患者提供了更安全的一次性治疗候选方案[1]。

我国约有7500万慢性乙型肝炎病毒感染者，现有核苷（酸）类药物仅能抑制病毒复制，乙肝表面抗原（HBsAg）5年累积转阴率仅2.4%，绝大多数患者需长期甚至终身服药。贝普若韦生是靶向乙肝病毒多种RNA的反义寡核苷酸新药，B-Well III期临床研究显示，给药方案为每周皮下注射，24周为一个完整疗程；功能性治愈定义为停药半年后HBsAg持续阴性且乙肝病毒DNA低于检测下限。随访至72周，该药物整体人群功能性治愈率19%。2026年8月该药于日本获批，为全球首个以慢性乙肝功能性治愈为适应症的药物。该研究证实新型药物有限疗程治疗可实现部分慢乙肝患者功能性治愈，推动乙肝治疗从长期病毒抑制迈向功能性治愈时代[2]。

恶性疟原虫var基因编码PfEMP1，其中upsA亚型与重症疟疾高度相关；var基因家族依靠表观遗传实现互斥表达，但其沉默机制尚未完全阐明。同济大学张青锋团队联合中南大学尚晓敏、南昌医学院刘亚丽等研究团队，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建了PfJmjC1标签化虫株。全基因组图谱显示PfJmjC1定位于var家族所在异染色质区，敲除/条件敲低PfJmjC1可特异性解除upsA var抑制，破坏var基因的互斥表达调控机制；upsA位点H3K4me3、H3K9ac上升，抑制性标记H3K9me3下降。单细胞实验证实PfEMP1表达谱改变，疟原虫获得多种内皮受体结合能力。Hi-C与三维基因组分析证明，PfJmjC1缺失重塑核异染色质空间排布，使upsA var迁移至常染色质区域而激活。研究揭示了重症疟疾毒力基因的新的表观沉默机制，PfJmjC1是upsA var关键转录抑制因子，可作为重症疟疾潜在药物靶点[3]。

肿瘤微环境中CD73催化生成大量腺苷，介导免疫抑制，削弱化疗抗肿瘤效果，现有CD73抑制剂多为抗体，存在脱靶、耐药等局限。新加坡国立大学Andy Tay团队与河南大学邹艳团队构建肿瘤特异性CRISPR/Cas9纳米颗粒，可靶向敲除肿瘤细胞CD73基因。该纳米载体能选择性富集于肿瘤组织，沉默CD73表达，降低肿瘤微环境腺苷水平，解除腺苷诱导的免疫抑制。动物实验显示，单药可抑制肿瘤生长；联合化疗时，可显著增强化疗杀伤效果，促进肿瘤内CD8⁺T细胞浸润，减少调节性T细胞聚集。该CRISPR纳米系统未在正常组织产生明显基因编辑，全身毒性较低，在荷瘤小鼠模型中有效抑制原发肿瘤并减少远处转移。肿瘤特异性CRISPR纳米递送策略为破坏CD73-腺苷免疫抑制通路、提升化疗联合免疫治疗的抗肿瘤疗效提供了安全有效的新思路[4]。

结晶样视网膜变性（BCD）是CYP4V2双等位突变所致罕见遗传性眼病，国内患者约6万~14万人，全球长期无针对性治疗方案，临床需求亟待满足。哌普锐基注射液（ZVS101e）是北医三院与中因科技联合研发的rAAV2/8载体基因替代疗法。2026年8月，其新药上市申请获国家药监局药品审评中心承办并进入优先审评，同时取得美国食品药品监督管理局孤儿药、再生医学先进疗法及国内突破性治疗药物资质。III期中期分析数据显示，给药24周后，治疗组35%患者最佳矫正视力提升≥15个字母，远高于对照组3%；其平均视力提升值、全视野刺激阈值等核心指标均显著优于对照组，且仅出现轻中度不良反应，无严重不良事件。目前全球仅三款同类疗法进入临床，该药若获批，将成为全球首个针对BCD的治疗药物，填补罕见眼病治疗空白，树立我国眼科基因自主创新转化标杆[5]。

体内基因编辑递送存在瓶颈，病毒载体存在安全隐患，传统LNP难以高效靶向肌肉组织，极大限制了肌肉疾病的基因治疗应用。张锋团队改造果蝇来源的dArc1衣壳，构建新型非病毒基因递送平台。团队改造的dArc-SIN变体可装载5 kb以上大型编辑系统，还能高效包封Cas9 RNP。研究首次证实肌肉细胞表面SORCS2是衣壳靶向结合的关键受体，且肌肉损伤、肌营养不良状态会上调其表达，显著提升递送效率。该载体靶向富集于肌肉、无明显肝脏脱靶，体外编辑效率最高达60%；在mdx肌营养不良小鼠模型中，递送Cas9 RNP可实现18%的基因外显子跳跃，有效恢复抗肌萎缩蛋白表达，效果远优于mRNA共递送方案。该研究构建了安全高效的肌肉靶向非病毒递送体系，为遗传性肌病的基因编辑治疗提供了全新技术路径[6]。

传统诱导型CRISPR多依靠调控Cas9蛋白，存在本底泄漏、激活慢、载体插入残留疤痕等缺陷。英国Cancer Research Horizons与阿斯利康合作团队，利用细胞内源性mascRNA加工通路，开发无疤痕、时间可控的条件性sgRNA。研究者将sgRNA嵌入mascRNA转录本，依靠细胞自身RNase P切割释放成熟sgRNA，切割后不残留额外碱基，实现无疤痕sgRNA生成。该体系转录出的前体RNA无编辑活性，经诱导转录后快速产生功能性sgRNA，激活速度显著快于Cas9蛋白调控系统。在人源细胞中，可实现时间窗口精准可控的基因敲除，支持多基因同步编辑。时序实验证实可在数小时内启动基因组切割，便于捕捉DNA损伤、细胞分化等瞬时生物学事件。该研究建立基于内源RNA加工的无疤痕条件性sgRNA新策略，为动态时序基因组操控、活体基因编辑提供高效工具[7]。

致病菌感染诱发微生物失调与持续炎症，传统CRISPR抗菌面临递送障碍、胞内切割所需能量不足、杀菌后无法重建菌群稳态等瓶颈。四川大学研究团队构建益生菌-致病菌杂合胞外囊泡CRISPR纳米平台C-M@H，将针对致龋菌变形链球菌毒力基因gtfB的CRISPR-Cas9质粒包装于杂合囊泡。致病菌来源囊泡实现靶细菌特异性摄取；囊泡携带内源ATP提升细菌胞内能量水平，增强Cas9的DNA切割活性，杀伤超过72.3%的致病菌，保留口腔共生菌。在人唾液体外模型、大鼠龋齿与口腔黏膜炎模型中，该平台可清除致龋菌，重构微生物群落，减轻牙釉质脱矿，促进黏膜修复。该体系整合ATP增强CRISPR切割、菌群重编程、免疫调节，为微生物失调相关黏膜疾病提供下一代治疗策略[7]。

现有基因组编辑技术插入大于400 bp的大片段DNA时效率大幅下降，且常依赖DNA双链断裂（DSB）或同源定向修复（HDR），在非分裂细胞中应用受限。波士顿儿童医院Daniel Bauer团队开发先导组装（Prime Assembly, PA）技术，利用双先导编辑，在基因组与供体DNA生成互补3′单链突出端，在细胞内实现类似Gibson组装的DNA拼接，无需DSB、重组酶与经典HDR。PA可精准插入0.1~11 kb DNA片段，最高整合效率可达57.8%；该体系还可实现百万碱基级别的靶向基因组切除、倒位与染色体重排，在原代人T细胞中完成嵌合抗原受体定点整合。全基因组脱靶检测显示PA特异性良好，并且可在非分裂细胞中发挥编辑活性；抑制非同源末端连接能进一步提升编辑效率与精准度。PA突破大片段基因组改造瓶颈，为全长基因替换、染色体重排疾病建模与基因治疗提供了低损伤、高精度的全新基因组工程工具[8]。

现有双碱基编辑器与超突变工具可实现的碱基转换类型有限，难以在哺乳动物细胞中同时产生多样的多点突变。广州大学王刚团队联合赣南医科大学黄孝天、赵娜等研究团队，研究开发两款CRISPR碱基编辑工具：其一为A&GBE双碱基编辑器，融合TadA8e、切口Cas9与工程化N-甲基嘌呤DNA糖基化酶，可在同一窗口同步实现A-to-Y与G-to-Y（Y代表C/T）编辑；在HEK293T细胞多个内源位点验证，特定序列基序下编辑活性优于单独的AYBE、GYBE。另一款为四碱基同步超突变模块，借助MS2-MCP系统招募激活诱导胞苷脱氨酶，在向导RNA靶点附近约100 bp区间内实现A、T、G、C四种碱基同步突变，产生高度多样化的多核苷酸变异。该套碱基编辑平台大幅拓展碱基突变类型，为蛋白定向进化、饱和诱变筛选与疾病突变模型构建提供新工具[9]。

人类基因组绝大多数非编码变异功能未知、致病解读困难，传统评分工具对调控变异分辨率与可解释性不足。谷歌DeepMind构建AlphaGenome Atlas数据库，依托AlphaGenome大模型开展全基因组虚拟诱变，系统预测全部90亿种单碱基变异的分子功能扰动。研究开发统一的AVI（AlphaGenome变异影响）评分体系，可同时评估编码与非编码变异，相比CADD等传统工具，显著提升非编码致病变异筛选准确率。该评分支持机制归因，能够判断变异通过剪接紊乱、染色质调控异常、转录因子结合破坏等方式产生效应。在罕见病样本与UK Biobank（英国生物样本库）队列中，该图谱解析了疑难非编码致病位点，挖掘复杂性状相关调控变异。该研究为罕见病临床全基因组关联研究机制解析及基因组调控研究提供高精度、可解释的新工具[10]。