模式生物衰老研究动态 （2026003）

作者先在多种人类细胞衰老模型（间充质干细胞、内皮细胞、肝细胞、神经元）中发现衰老细胞中铁（Fe²+/Fe³+）明显蓄积，伴随铁代谢相关分子（STEAP3、铁蛋白）及脂质过氧化相关酶（ACSL4、COX2）的上调，ROS、膜脂过氧化及丙二醛（MDA）水平升高。随后在人类和猕猴多组织样本中证实年龄相关的铁沉积伴随ACSL4与4-HNE升高。转录组分析构建了“铁衰老评分”，老年猴的肝脏、肌肉和脂肪组织中该评分随年龄增长升高最为显著。机制上，铁过载通过ACSL4依赖的脂质过氧化诱导细胞衰老：过表达ACSL4足以加速衰老，敲低ACSL4则可逆转衰老表型。小鼠高铁饮食导致多系统功能衰退，通过肝脏靶向CRISPR-Cas9基因治疗敲除ACSL4，可改善认知、运动功能并减轻多器官衰老标志物，在Zmpste24早衰小鼠中同样验证了该通路的普适性。通过筛选100种铁稳态相关化合物，研究确定维生素C（VC）为ACSL4的直接抑制剂。VC结合于ACSL4催化口袋（由Thr278、Ser279和Thr469残基构成），抑制其酶活性，减少20:4-CoA、22:4-CoA及下游含多不饱和脂肪酸（PUFA）磷脂等促衰老脂质产物；同时VC激活Nrf2通路增强抗氧化防御。在12~16岁中年猕猴中进行的40个月长期VC补充实验显示，VC显著减轻多组织铁衰老特征，改善肝脏、肺、心脏、肾脏等器官病理损伤，减轻神经炎症，改善脑结构，提升代谢功能。多组学衰老时钟表明，VC使多个器官生物学年龄显著逆转，其中大脑额叶DNA甲基化年龄减少5.91岁，海马小胶质细胞转录组年龄减少7.39岁。MRI显示VC恢复了额叶皮层表面积及后顶叶皮层结构连接。代谢方面，VC改善了白蛋白/球蛋白比值、胆汁酸、胰岛素、甘油三酯和HDL-C等指标。该研究系统揭示了铁衰老是灵长类衰老的核心可干预机制，并将VC重新定义为靶向ACSL4的特异性代谢调节剂，为长寿医学转化提供了可落地的营养干预策略。

Reference:

Liu, L., Zheng, et al. Cell metabolism, 38(4), 673–693.e17. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.02.010

蛋白质稳态丧失是衰老的核心标志之一，但灵长类动物中蛋白质错误折叠与神经退行性病变的长期动态特征仍不清楚。该研究以与人类神经解剖高度相似的恒河猴为模型，对SNCA-A53T转基因猴进行为期4年的多模态纵向评估。转录组显示转基因猴SNCA持续高表达，差异表达基因富集于突触信号通路。病理检查发现总α-突触核蛋白和磷酸化α-突触核蛋白（p-α-syn）在脊髓、脑干和皮层多个亚区显著升高，呈从脊髓到脑干和皮层的递减梯度。p-α-syn与酪氨酸羟化酶（TH）双阳性信号见于黑质，黑质TH阳性神经元减少，并出现蛋白酶K抵抗的Lewy小体和Lewy神经突样结构，α-突触核蛋白寡聚体信号增强，p-tau水平升高，提示Tau病变与突触核蛋白病变共存。黑质纹状体多巴胺能系统方面，转基因猴TH阳性神经元降至野生型的约26%，纹状体TH与多巴胺转运体（DAT）免疫反应性降低，SPECT显示双侧DAT信号显著低于野生型，并出现与早期PD患者类似的不对称性损害。行为学评估显示转基因猴精细运动协调能力下降，工作记忆和认知功能进行性减退。睡眠分析发现总睡眠时间缩短、睡眠效率降低，REM睡眠期间出现短暂EMG爆发，符合RBD特征。4年纵向MRI显示灰质体积减少、皮层变薄及皮层表面积异常发育模式。单核RNA测序表明：星形胶质细胞特异性基因失调并发生细胞丢失，这可能是脑萎缩的关键因素。多个皮层和皮层下灰质区域的体积减少与年龄显著相关，基于这些区域体积的分析可清晰区分转基因猴与野生型。该研究系统揭示了SNCA-A53T转基因猴中蛋白质稳态失衡的进行性特征及其与脑萎缩和帕金森综合征的关联，为理解蛋白质稳态丧失在灵长类神经退行性衰老中的作用提供了重要资源。

Reference:

Wei, J., Li, et al. Brain: a journal of neurology, 149(9), 3134–3149. https://doi.org/10.1093/brain/awag046

小鼠衰老研究

钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）缺乏有效药物疗法，且与衰老密切相关。鉴于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）随年龄增长持续下降，该研究探讨了细胞类型特异的NAD+补救合成代谢失调（内皮抑制、巨噬细胞上调）是否驱动瓣膜炎症与钙化。研究者整合人类主动脉瓣bulk RNA测序与单细胞转录组学绘制NAD+代谢图谱，在全身性Nampt杂合缺失、内皮特异性及髓系特异性Nampt敲除小鼠，以及培养的瓣膜内皮细胞和巨噬细胞中验证NAMPT缺失或过表达的影响，并比较烟酰胺单核苷酸（NMN）早期与晚期补充的疗效，同时利用英国生物样本库（UK Biobank）蛋白质组学与孟德尔随机化评估循环NAMPT水平与主动脉瓣狭窄的关联及潜在因果性。结果显示，在衰老的人类瓣膜中，NAMPT介导的NAD+补救合成途径在内皮细胞中受抑制最显著，导致NAD+耗竭、SIRT1失活和NF-κB过度乙酰化，形成ICAM-1高表达的炎症性衰老表型，进而招募巨噬细胞；而被募集的巨噬细胞却呈现矛盾性NAMPT上调，分泌细胞外NAMPT（eNAMPT），通过内皮TLR4信号进一步放大瓣膜炎症。髓系Nampt缺失则诱发以FOXA2乙酰化、MMP13介导的胶原破坏为特征的衰老表型，加速瓣叶钙化。遗传学分析提示循环NAMPT升高与主动脉瓣狭窄风险增加相关，孟德尔随机化支持其因果作用。早期NMN治疗可恢复瓣膜NAD+、抑制内皮炎症、限制巨噬细胞浸润并减轻钙化，而延迟补充效果有限。综上，CAVD由内皮NAD+不足启动、由代谢异质性巨噬细胞放大，这一区隔化的NAD+代谢回路将炎症性衰老与基质降解失控（MMP13介导的胶原破坏及钙化性囊泡释放）耦合，早期NAD+补充及靶向NAMPT的干预值得进一步临床评估。

Reference:

Qian, X., Xu, et al. European heart journal, 47(30), 4133–4153. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehag191

干细胞耗竭与营养感应失调是衰老的核心标志，但器官大小精确调控及衰老组织再生能力下降的机制尚不清楚。该研究以小鼠肝脏为模型，发现Hippo-IGF2信号轴是器官生长的核心调控通路。在肝脏发育过程中，Igf2在胎儿和新生儿肝细胞中高表达以驱动快速生长，但在出生后阶段被Hippo信号通路直接沉默，从而限制生长并决定肝脏大小。机制上，Hippo通路通过YAP/TAZ直接调控Igf2转录，且呈细胞类型特异性：在未成熟肝细胞中，YAP/TAZ激活可诱导Igf2表达；而在胆管上皮细胞中，Igf2启动子附近存在表观遗传屏障（DNA和组蛋白甲基化），YAP/TAZ无法激活其转录。出生后Igf2沉默由Hippo信号激活介导，伴随Igf2启动子区域抑制性表观遗传修饰的建立。在慢性肝损伤中，Hippo信号失活诱导Igf2表达，该过程对肝脏再生至关重要。值得注意的是，衰老小鼠的再生反应存在缺陷，但通过异位表达Igf2可恢复其再生能力。作为激素，循环IGF2可补偿局部缺陷以应对器官特异性扰动，而全身Hippo激活或Igf2缺失则导致小鼠体型变小及器官缩小。该研究系统揭示了Hippo-IGF2轴在发育和再生中作为器官生长通用调控因子的作用，IGF2指导肝脏的比例性与功能性生长，利用该轴有望逆转衰老相关的再生缺陷。

Reference:

Zhong, Z., Jin, et al. Cell stem cell, S1934-5909(26)00307-3. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.stem.2026.08.006\

斑马鱼衰老研究

年龄相关性黄斑变性（AMD）是老龄人群中不可逆视力损害的首要原因，全球45~85岁人群患病率达8.69%，预计到2040年将影响约2.88亿人。尽管全基因组关联研究（GWAS）已定位至少63个易感位点，解释了超过50%的疾病易感性遗传度，但多数位点背后的易感基因与机制仍未解决。该研究采用整合策略：利用血液eQTL数据（CAGE队列，2765人）与AMD GWAS（16144例病例、17832例对照）通过SMR与HEIDI方法筛选出16个基因，经视网膜及GTEx多种组织验证后，最终保留9个候选基因。其中4个基因（CNN2、SARM1、BLOC1S1、MMP9）在人视网膜eQTL数据中得到验证，且与斑马鱼基因具有足够同源性，因而进入斑马鱼体内功能筛选，结果显示敲低cnn2与sarm1表达可导致眼轴长度和眼面积减少、视觉运动反应减弱等眼部结构异常和视觉功能障碍。小鼠模型进一步证实，Cnn2缺失导致暗光条件下视网膜电图a波降低39.2%、b波降低27.3%，对比敏感度阈值从野生型的4.1%升高至15.3%，并引起视锥细胞免疫染色异常。鉴于CNN2主要表达于视网膜内皮细胞和周细胞，作者提出CNN2缺失首先破坏视网膜神经血管稳态，进而间接引发感光细胞的结构与功能异常。综上，通过生物信息学优先化与跨物种功能验证，该研究将CNN2鉴定为AMD的候选易感基因，为疾病机制与治疗开发提供了新见解。

Reference:

Cheng, F.F., et al. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 123(36), e2533682123. https://doi.org/10.1073/pnas.2533682123

6PPDQ是一种新兴轮胎磨损产生的环境污染物，与心脏衰老相关，但其致病机制尚不清楚。该研究利用体外分化的H9c2心肌细胞（500 μg/L）和体内斑马鱼模型（2 μg/L，环境相关浓度），证明6PPDQ通过吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）/犬尿氨酸介导的芳香烃受体（AhR）激活诱导心脏衰老。该过程涉及两条平行且功能独立的AhR信号分支。在经典基因组通路中，AhR转录上调Cyp1a1，导致活性氧过量产生、DNA损伤，最终引起细胞衰老，表现为SA-β-半乳糖苷酶阳性细胞比例增加、p21和p16表达升高、Lamin B1完整性受损及心脏功能下降。同时，非基因组AhR通路通过Src激酶启动，经PI3K/AKT传递信号，导致转录因子EB（TFEB）胞质滞留，损害其核转位及Lamp1、Lamp2等自噬-溶酶体基因转录。因此，6PPDQ破坏溶酶体生物发生和自噬流，表现为溶酶体耗竭、p62积累和自噬体清除缺陷，从而加速心脏衰老。药理学抑制AhR可减轻DNA损伤，促进TFEB核转位，恢复自噬流，从而缓解6PPDQ诱导的衰老表型。交叉通路抑制实验进一步证实这两条分支之间不存在功能性相互作用。该研究揭示了污染物相关心血管衰老的双通路机制，为干预提供了潜在靶点。

Reference:

Fu, B., Li, et al. Environment international, 215, 110483. https://doi.org/10.1016/j.envint.2026.110483

秀丽隐杆线虫衰老研究

该研究开发了一个整合自动化成像、微型化检测和深度学习辅助死亡判定的跨物种平台，在酵母、线虫、果蝇、鳉鱼和小鼠中评估药物对寿命的影响，筛选超过400种化合物、数千种条件。酵母中建立PI/流式细胞术的时序寿命（CLS）检测，发现baicalein、mebendazole、epiberberine、furazolidone、geldanamycin等延长寿命，并确认metformin和rapamycin的延寿效果，揭示了pH改变和早期毒性后的代偿性生长等实验混杂因素（如氯碘羟喹）。线虫中建立24孔成像和YOLO死亡检测，筛选300余种化合物、3000余种条件，发现voxtalisib、GNE-477、telmisartan、furazolidone、ZSTK474、AM580、forskolin、taselisib等，且效果依赖细菌饮食。果蝇中建立平板扫描和YOLO检测，筛选101种化合物、800余种条件，发现rifampicin、astaxanthin、piperine、taurine、forskolin、4-PBA等，效果具有性别差异。鳉鱼中开发药物颗粒口服递送，resveratrol延长雌性寿命18%，forskolin和baicalein分别延长雄性寿命11.7%和30.5%，baicalein + forskolin联用延长雄性寿命39.9%。小鼠中15.5~20月龄开始给药，rifampicin、17α-Estradiol、enalapril、benazepril、piperine + resveratrol、17α-Estradiol + rapamycin可延长寿命，而metformin和resveratrol未显示延寿效果。跨物种分析显示，130种化合物在至少一种模型生物中延长寿命，32种化合物在两种模型生物中发挥延寿作用，metformin、rifampicin和furazolidone在酵母、线虫和果蝇三种模型生物中均显著延长寿命。药物靶点网络富集于PI3K-AKT-mTOR、PTGS、NRF2、MAO、HDAC等通路。

Reference:

Perez, K., Schoenfeldt, et al. Cell reports, 45(9), 117897. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117897

长寿与应激抵抗需要不同组织间基因表达程序的精确协调。表观遗传失调是衰老的标志之一，而BET-1是BRD4的同源物，作为染色质阅读蛋白可识别乙酰化组蛋白标签并打开染色质。既往研究显示全身过表达bet-1可通过增强肌动蛋白稳定性和应激抵抗延长线虫寿命，肠道和肌肉过表达亦可延寿，而表皮过表达则缩短寿命。该研究进一步证明，使用rgef-1启动子在线虫神经元中特异性过表达bet-1，可通过细胞非自主信号在已测试的组织特异性过表达品系中产生最显著的延寿效果，且该效应依赖bet-1本身（RNAi敲低可消除）。神经元过表达bet-1引发神经递质依赖性信号，激活肠道中保守的应激反应转录因子HSF-1，从而增强蛋白稳态、抗氧化应激能力、代谢重塑与免疫防御。寿命延长在神经元中同时依赖hsf-1与daf-16，在外周组织仅需hsf-1；肌肉肌动蛋白稳定性的改善依赖hsf-1而非daf-16。bulk RNA测序揭示多条促长寿通路，包括热休克反应、蛋白稳态、肌动蛋白稳定及对粪肠球菌等病原体的抵抗；神经元过表达bet-1线虫还表现出病原体回避行为缺陷，并伴有运动能力轻度下降而生殖健康未受影响的健康寿命代价。该研究将BET-1确立为衰老与应激反应的非自主调节因子，提示染色质阅读蛋白是组织间信号传导与系统性应激抵抗的上游调控模块。

Reference:

Dutta, N., Hicks, et al. Genes & development, 40(17-18), 1523–1552. https://doi.org/10.1101/gad.353559.125