几十年来，科学家们一直在探索脊椎动物感知声音和调节平衡的机制。终于，在近日，俄勒冈健康与科学大学的科学家们首次以分子细节揭示了内耳中负责听觉的关键部分的结构。
俄勒冈健康与科学大学沃勒姆研究所高级科学家、霍华德-休斯医学研究所调查员Eric Gouaux博士和同伴通过低温电子显微镜揭示了内耳中负责听觉和平衡的关键部分的结构，解密了内耳将振动转化为声音的过程，并在《Nature》上发表了题为“Structures of the TMC-1 complex illuminate mechanosensory transduction”的文章。这一发现有望为全球4.6亿听力障碍人士的治疗指明方向。
生物体通过将机械刺激转化为电信号来感知声音、记录运动和检测触觉，这一过程被称为机械感觉转导（MT）。在脊椎动物中，内耳的“毛细胞”毛发状突起的尖端所含有的蛋白质复合物，可以使MT异常敏感地发生；它们负责感觉平衡、感知声音。虽然几十年的研究已经阐明了这个MT复合体的分子组成，但这个复合体的结构，以及听觉MT的机制却仍旧是一个谜。由于无法在实验中重现MT复合体，且脊椎动物内耳中MT复合体的含量极低，因此MT复合体研究显得极为困难。为解决这一困境，科研人员决定从秀丽隐杆线虫中收集和纯化MT复合物来研究其结构。
秀丽线虫中存在构成脊椎动物MT的同源蛋白，包括跨膜通道单元TMC-1和TMC-2，以及TMIE和CIB2，这些蛋白在人类与线虫之间高度保守。TMC-1对机械力很敏感，负责轻微触碰的感知。科研人员委托上源生科对线虫进行了基因编辑，使TMC-1蛋白标记上荧光蛋白以便检测，该虫株名为PHX2173 tmc-1(syb2173) 。
科研人员先是提取了该突变株TMC-1复合体蛋白，随后科研人员对复合体采取单粒子冷冻电子显微镜的成像技术进行分析。分析结果显示TMC-1具有两重对称性，由三种亚基TMC-1、TMIE和CALM-1（相当于脊椎动物中的CIB2）的双拷贝组成（图1a）。CALM-1牢牢地固定在细胞内TMC-1的一侧，而TMIE位于复合物的外围，靠近被认为允许离子通过通道的TMC-1孔。复合物的一个子集另外包括一个结合到CALM-1亚基上的单一抑制蛋白结构域蛋白（ARRD-6）。单粒子重建和分子动力学模拟显示了机械感觉转导复合物如何使膜双层变形，并提示了脂质-蛋白质相互作用在机械力被转导至离子通道门控的机制中的关键作用。
TMC-1复合体的结构为发展基于结构的听觉和平衡机制提供了一个框架。例如，可以使用TMC-1复合体的结构来假设脊椎动物MT亚基PCDH15和LHFPL5可能如何与复合体相互作用，从而将机械力转化为毛细胞中的电信号（图1b）。虽然不能将线虫TMC-1复合体的结构直接转化为脊椎动物TMC-1复合体的结构，但阐明毛细胞传递机械力的机制有助于我们了解生物体如何听到声音，并以此为依据开发相应的听力障碍治疗方案。
图1 TMC-1蛋白复合体及其通道功能模型
需要说明的是，TMC-1复合体的提取及分离异常困难，团队一度想要放弃，最终研究团队花费近五年的时间不断优化提取方法，从而做到从6000万只线虫中提取50ng的TMC-1蛋白。而一个冷冻电子显微实验需要微克级的蛋白，也就是说该团队在研究过程中培养了数百亿只线虫才成功提取到足够的TMC-1蛋白来进行电镜观察。所以我们也希望每一个做科研的小伙伴在遇到困难的时候，千万不要轻易放弃，艰难困苦，玉汝于成！
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参考文献
[1] Jeong Hanbin,Clark Sarah,Goehring April et al. Structures of the TMC-1 complex illuminate mechanosensory transduction.[J] .Nature, 2022, undefined: undefined.
