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血红素（Heme）一类含有铁离子的卟啉化合物，是血红蛋白的前体。血红素在血红蛋白中负责结合氧气，此外它还是肌红蛋白、细胞色素、细胞色素P450、过氧化氢酶、过氧化物酶等多种蛋白的辅因子，并且参与调控基因表达、miRNA加工、昼夜节律等过程。虽然血红素是在线粒体基质中产生的，但需要血红素调节的蛋白广泛分布于各个亚细胞部位。鉴于游离血红素具有疏水性和促氧化作用（细胞毒性），因此细胞必需有特定的途径将血红素从线粒体安全转运至线粒体外。
2022年10月19日，浙江大学陈才勇教授团队在国际顶级期刊《Nature》发表研究论文，揭示细胞内血红素转运的重要机制。该研究发现一个血红素分子伴侣家族，在线虫中，其成员HRG-9及其同源蛋白 HRG-10 将血红素转运出其贮存部位——溶酶体相关细胞器；在斑马鱼、哺乳动物和人等能合成血红素的生物中，HRG-9 的同源蛋白TANGO2将血红素运出其合成部位——线粒体，以供给其它亚细胞部位利用。
为了研究血红素转运通路，研究人员首先在模式动物秀丽线虫上开展了遗传筛选。秀丽线虫是一种血红素营养缺陷型动物，自身不能合成血红素，只通过肠道细胞从环境中吸收，因此它是研究血红素转运的一种理想模式动物。先前的研究发现线虫有许多血红蛋白运输蛋白，包括HRG-1、HRG-3、HRG-7和多药耐药蛋白5 （MRP-5）。为了研究血红素转运通路，研究人员用不同浓度血红素培养线虫，并通过转录组学分析发现了一个新的血红素感应基因hrg-9。
研究人员进一步利用一种带有荧光的血红素同源物——中卟啉锌探究细胞内血红素分布情况，发现线虫缺失hrg-9或其同源基因hrg-10后，血红素大量积累在贮存部位即溶酶体相关细胞器，而其它亚细胞部位缺血红素，这些结果表明线虫HRG-9和HRG-10负责将血红素转运出贮存部位以供给细胞利用。
在斑马鱼、人和哺乳动物等能合成血红素的生物中，有hrg-9的同源基因tango2，该基因在先前的研究被认为参与调控蛋白质运输及高尔基体结构。为了确定TANGO2 是否也参与了血红素的稳态调控，科研人员采用多血红素感应体系，即对酵母、斑马鱼和哺乳动物的tango2基因开展了研究。实验结果显示，在hrg-9/hrg-10缺失的线虫中表达酵母、斑马鱼或人的tango2均能够挽救线虫的血红素运输缺陷，表明tango2和hrg-9具有高度相似的血红素稳态调控功能。酵母和哺乳动物细胞缺失tango2基因后，血红素会累积在其合成部位—线粒体。进一步的生化实验结果显示TANGO2蛋白与血红素结合，而后将血红素转出线粒体。
HRG-9 及其同源蛋白转运血红素的模式图
人tango2基因的突变会在儿童期引发罕见的遗传性疾病，病人会出现发育迟缓、心律失常、癫痫、横纹肌溶解、代谢综合征等多种症状。但到目前为止，这种罕见病其背后的机理仍不清楚。tango2基因对于斑马鱼的早期生长发育也是至关重要的，在敲除tango2基因后，斑马鱼幼鱼会表现出心律不齐、肌肉损伤、脑部病变等，并在发育的早期就会死亡，这些表型人类患者的临床表型非常相似。因此，该突变体斑马鱼为研究tango2疾病的发病机制和治疗手段提供了优良的疾病模型。
这篇论文首次发现了细胞内血红素伴侣HRG-9/TANGO2，揭示了血红素在胞内运输和利用过程中的机制；同时阐明了HRG-9/TANGO2在血红素代谢过程中的生物学功能，为人类TANGO2疾病的机理研究奠定了坚实的基础。
令人振奋的是，在10月19日这一天，国内学者共发表了5篇Nature，分别来自于：清华大学、北京大学、同济大学、中国科学院国家天文台和上述的浙江大学。如此振奋人心的消息也让小编感到无比的自豪，相信每一位科研人的努力都将助力中国实现科技强国梦！
2022
参考文献
[1]：Sun Fengxiu,Zhao Zhenzhen,Willoughby Mathilda M et al. HRG-9 homologues regulate haem trafficking from haem-enriched compartments.[J] .Nature, 2022, 610: 768-774.
