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不同组织之间代谢状态的系统协调对于生物体在应激条件下的整体适应性至关重要。线粒体作为代谢中心，是维持细胞稳态的信号枢纽，而神经元内的线粒体扰动可以将应激信号传递到外周组织，协调整个生物体的线粒体内稳态，以达到最佳的适应性。当神经细胞中的线粒体受到压力胁迫时，可以通过细胞非自主信号在远端组织中诱导线粒体未折叠蛋白反应（mitochondrial unfolded protein response, UPRmt），使生物体能够更好地应对局部线粒体扰动。然而，神经元应激调控的深层次机制仍有待研究。
2022年10月28日，中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨团队在期刊Developmental Cell上以封面长文形式在线发表了一篇题为“Two sensory neurons coordinate the systemic mitochondrial stress response via GPCR signaling in C. elegans”的文章。文章向我们揭示了秀丽线虫中的一对感觉神经元可以通过GPCR信号协调全身线粒体应激反应。
G蛋白偶联受体（GPCR）蛋白作为最大的一类膜蛋白受体家族和药物开发靶点，参与了众多生理过程，在维持体内稳态、调节神经系统等方面有着重要的作用。田烨团队通过遗传筛选发现了一个G蛋白偶联受体SRZ-75，该受体在一对ADL感觉神经元中表达，通过Gαq信号协调线虫细胞非自主的UPRmt信号激活过程。
ADL神经元中Gαq信号的组成性激活
足以诱导肠道UPRmt
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SRZ-75通过Gα亚基中的Gαq及下游的Trio Rho鸟苷酸交换因子信号通路调控神经肽释放，参与神经-肠道的跨组织UPRmt信号传递。在作者之前的研究中，Wnt/EGL-20的神经元表达通过血清素依赖的方式诱导肠道UPRmt[1]。然而，在ADL-Gαq信号应答下，细胞非自主的UPRmt激活并不需要血清素，这表明血清素可能在上游或与神经元GPCR信号并行发挥作用，将UPRmt信号传播到远端组织。神经元对全身UPRmt激活的控制可能涉及多个不同的神经元信号，以应对各种形式的线粒体功能障碍。
ADL神经元中GPCR信号的增强
改变了外周组织的各种生理特征
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一对ADL感觉神经元中Gαq信号的激活同时也能改变外周组织的各种生理特征，从而提高整个机体的适应性。当线虫暴露于致病菌PA14中时，ADL神经元中持续激活的GPCR/SRZ-75-Gαq信号通路可以通过诱导肠道线粒体应激反应来增强宿主对病原体感染的抗性（图1A-C）。在线虫的帕金森病模型中，ADL-Gαq激活能够显著减少肌细胞中伴随衰老出现的α-突触核蛋白聚集物的形成（图1D-I），并且延缓衰老中的运动能力衰退进程（图1J-K）。与野生型线虫相比，ADL-Gαq线虫表皮和肌肉中的线粒体形成了更碎片化和球状的结构（图1L-M），并表现出较低的耗氧率（图1N）。在UPRmt激活过程中不可避免地会出现代谢适应[2]。油红O染色显示ADL-Gαq激活导致肠道内脂肪含量减少，qPCR结果显示其增加了参与脂质分解相关基因的表达，但不影响参与脂质合成的基因的表达（图1O-Q）。这些指标在ADL神经元中过表达SRZ-75的线虫上也表现出类似的稳定改善。
图1 ADL-Gαq激活对外周组织生理特征的影响
ADL神经元的消融
强烈地减弱了跨组织UPRmt信号的激活
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研究者通过光学和遗传学方法诱导ADL神经元死亡，发现可以减弱跨组织UPRmt信号的激活。特别是在神经元Wnt/EGL-20表达的动物肠道中ADL神经元的激光消融强烈抑制了UPRmt报告基因hsp-6p::gfp的表达。这表明一对ADL化学感觉神经元在协调系统UPRmt激活中是必不可少的。
综上所述，这项研究发现了一对感觉神经元中的GPCR SRZ-75，可以协调跨组织UPRmt信号传递。在ADL神经元中通过基因激活GPCR-Gαq信号通路足以改变外周组织的各种生理反应，促进机体对蛋白酶稳态的抵抗，保护动物免受病原体感染（图2）。该研究也进一步证明了GPCR在调控整个机体代谢、蛋白质稳态以及免疫中的重要作用，这为神经元应激调控的机制研究提供了新的见解。
图2 ADL化学感觉神经元通过GPCR信号协调系统线粒体应激反应的示意图模型
参考文献
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1. Zhang Q, Wu X, Chen P, et al. The mitochondrial unfolded protein response is mediated cell-non-autonomously by retromer-dependent Wnt signaling[J]. Cell, 2018, 174(4): 870-883. e17.
2. Naresh N U, Haynes C M. Signaling and regulation of the mitochondrial unfolded protein response[J]. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2019, 11(6): a033944.
3. Liu Y, Zhou J, Zhang N, et al. Two sensory neurons coordinate the systemic mitochondrial stress response via GPCR signaling in C. elegans[J]. Developmental Cell, 2022, 57(21): 2469-2482. e5.
